Фотодинамическая терапия при псориазе: доказательная база, протоколы и ограничения

Фотодинамическая терапия достигает PASI 75 у 22% пациентов с бляшечным псориазом — втрое меньше, чем PUVA (77%). Но при ладонно-подошвенных и ногтевых формах результаты сопоставимы с системной терапией. Разбираем данные метаанализов, конкретные протоколы и клинические ситуации, когда ФДТ становится оптимальным выбором.

Зачем дерматологу разбираться в ФДТ при псориазе

Псориаз — хроническое иммуноопосредованное заболевание с гиперпролиферацией кератиноцитов и каскадом аутоиммунного воспаления. Арсенал терапии широк: топические кортикостероиды, метотрексат, циклоспорин, ацитретин, биологические препараты, NB-UVB, PUVA. Каждый метод несёт свой профиль ограничений.

Метотрексат гепатотоксичен. Циклоспорин нефротоксичен. PUVA повышает риск канцерогенеза при длительном применении. Биологические препараты требуют скрининга на туберкулёз и вирусные гепатиты, а их стоимость остаётся барьером для значительной части пациентов.

Отдельная категория — пациенты с тяжёлой сопутствующей патологией: вирусные гепатиты, цирроз печени, декомпенсированный сахарный диабет, тяжёлая сердечно-сосудистая недостаточность. Для них системная терапия и агрессивная фототерапия противопоказаны. Именно здесь ФДТ занимает свою нишу — локальное воздействие без системной токсичности.

ФДТ при псориазе — не первая линия терапии. Это инструмент для торпидных локализованных форм и для пациентов, которым стандартные протоколы недоступны из-за коморбидности.

Как ФДТ воздействует на псориатические бляшки: три патогенетических механизма

Фотодинамическая реакция запускается тремя компонентами: фотосенсибилизатор, накапливающийся в патологических клетках, свет определённой длины волны и тканевой кислород. При облучении фотосенсибилизатор переходит в возбуждённое состояние, передаёт энергию молекулярному кислороду — и генерирует активные формы кислорода (ROS), включая синглетный кислород.

Подавление гиперпролиферации кератиноцитов

ROS вызывают окислительный стресс непосредственно в делящихся кератиноцитах. Ключевая мишень — транскрипционный фактор NF-κB, поддерживающий хроническое воспаление в псориатических очагах. Ингибирование NF-κB снижает продукцию воспалительных медиаторов и замедляет патологическое деление клеток эпидермиса.

Как ФДТ модулирует иммунный ответ при псориазе?

ФДТ индуцирует селективный апоптоз активированных Т-лимфоцитов, инфильтрирующих бляшки. Гибель этих клеток прерывает аутоиммунный каскад и приводит к снижению локальной продукции TNF-α, IL-1β и IL-6 — цитокинов, определяющих активность псориатического воспаления.

Параллельно запускается второй механизм. ALA-ФДТ стимулирует экспрессию супрессоров цитокиновых сигналов SOCS1 и SOCS3 — эндогенных блокаторов пути JAK/STAT, гиперактивация которого характерна для псориаза. Активация MAPK-каскада (p38, JNK, ERK) усиливает экспрессию проапоптотических генов PARP и каспазы−3, ускоряя элиминацию патологических клеток.

Три механизма — антипролиферативный, иммуномодулирующий и сигнальный — работают синергично. На молекулярном уровне обоснование для ФДТ при псориазе выглядит убедительно. Вопрос в том, как это реализуется клинически.

Что говорят клинические исследования: эффективность зависит от формы

Бляшечный псориаз: метаанализ даёт скромные 22%

Метаанализ Almutawa et al. (2015) — 23 исследования — остаётся ключевым источником доказательной базы. Пулированная эффективность ФДТ по критерию PASI 75 составила 22%. Для сравнения: PUVA в том же метаанализе показала 77%, таргетная UVB — 61%.

Цифры говорят прямо: при распространённом бляшечном псориазе ФДТ не конкурирует со стандартной фототерапией. Трёхкратный разрыв в эффективности не оставляет пространства для интерпретаций.

Какие результаты ФДТ при ладонно-подошвенном псориазе?

С локализованными формами ситуация иная. Kim et al. (2007) применяли 20% ALA с 4-часовой окклюзией и облучением 15 Дж/см² при 630 нм у пациентов с резистентным ладонно-подошвенным пустулёзным псориазом. Сеансы проводились еженедельно, до 10 процедур на курс. Улучшение от умеренного до выраженного отмечено у всех пролеченных пациентов.

Российские данные подтверждают эту тенденцию. В исследовании Плиевой К.Т. и соавт. (39 пациентов: 22 с вульгарным и 17 с ладонно-подошвенным псориазом) использовали 0,5% гель хлорина е6. Экспозиция — 30 минут, облучение лазером 662 нм при 97 мВт/см², по 10 минут на поле, 2 раза в неделю, курс 6−8 сеансов. Клинический эффект проявлялся уже после 1−2 процедур: к 6-му сеансу практически исчезала десквамация и резко снижалась инфильтрация. При торпидном ладонно-подошвенном псориазе результаты оказались сопоставимы с 10−15 сеансами PUVA или 4 курсами метотрексата.

Ногтевой псориаз: ФДТ не уступает PDL

Поражение ногтевых пластин встречается у 80% пациентов с псориазом и крайне тяжело поддаётся лечению. Fernández-Guarino et al. (2009) провели пилотное сравнение ФДТ и импульсного лазера на красителях (PDL) у 14 пациентов: 61 ноготь получал ФДТ, 60 — PDL.

Индекс NAPSI достоверно снизился при обоих методах. Статистически значимых различий между группами не выявлено: P=0.632 на старте, P=0.084 через 3 месяца, P=0.535 через 6 месяцев. Авторы интерпретировали это так: терапевтический эффект обеспечивался самим лазером (PDL), а не фотосенсибилизатором (MAL).

В другом исследовании (Tehranchinia et al., 2020) ALA-ФДТ через 6 месяцев превосходила клобетазол 0,05% по снижению NAPSI.

Псориаз волосистой части головы: дефицит данных

Для этой локализации качественных исследований практически нет. Волосяной покров создаёт оптический барьер, препятствующий проникновению света к очагам. На практике проведение ФДТ на скальпе затруднено, а имеющиеся единичные наблюдения не позволяют сформулировать рекомендации.

Протоколы ФДТ при псориазе: от ALA до хлорина Е6

ALA и MAL: стандартный протокол

5-аминолевулиновая кислота (ALA) и метиламинолевулинат (MAL) — наиболее изученные фотосенсибилизаторы. Протокол предполагает нанесение крема или геля с концентрацией 10−20% под окклюзию на 3−4 часа (в ряде протоколов — до 6 часов). За это время в клетках синтезируется фотоактивный протопорфирин IX. Облучение проводится красным светом 630 нм (диапазон 600−750 нм) с флюенсом 37−75 Дж/см².

Длительная экспозиция и интенсивный болевой синдром — два фактора, ограничивающих комплаентность пациентов при использовании ALA/MAL.

Хлорин Е6: 660 нм и 30-минутная экспозиция

Фотосенсибилизаторы хлоринового ряда обладают пиком поглощения при 660−662 нм — на 30 нм длиннее, чем ALA. Это обеспечивает более глубокое проникновение света в инфильтрированные бляшки. Протокол значительно короче: экспозиция геля 0,5% составляет 30 минут (против 3−4 часов у ALA), после чего проводится облучение лазером при плотности мощности 97 мВт/см².

В исследовании с 39 пациентами курс из 6−8 сеансов (2 раза в неделю) давал клинически значимый ответ уже после первых двух процедур. Для амбулаторной практики преимущество хлорина е6 очевидно: одна процедура занимает около 40−50 минут вместо 4−5 часов при ALA-ФДТ.

Фталоцианины: российский опыт

Тетрасульфофталоцианин алюминия изучался в диссертационном исследовании (Баранова О.В., 2009) на 170 пациентах. Мазь с концентрацией 0,2−1% наносилась под окклюзию на 1 час, облучение — светодиодным аппаратом при 675 нм, доза 12−36 Дж/см² на поле. Клиническая ремиссия достигнута у 76% пациентов с лёгким течением (снижение PASI на 88%) и у 70% со среднетяжёлым (снижение PASI на 79%).

Сравнение с контрольной группой (медикаментозная терапия): эффективность ФДТ при лёгкой форме была в 1,3 раза выше, при среднетяжёлой — 70% против 50%. Длительность ремиссии увеличивалась в 1,2−1,3 раза. Цинк-фталоцианин ZnPc-F7 показал антипсориатическую активность на экспериментальных моделях, но клинических данных по нему пока недостаточно.

Боль — главный барьер: почему анестетики не помогают

Болевой синдром — ключевой лимитирующий фактор ALA-ФДТ при псориазе. Жгучие, колющие боли во время и после облучения фиксируются у 80% и более пациентов, свыше 50% описывают боль как сильную (severe). При MAL-ФДТ сильная боль и жжение отмечаются у 29,4% пациентов.

Попытки купирования этого синдрома стандартными средствами терпят неудачу: 3% лидокаин, EMLA (лидокаин + прилокаин), капсаицин — ни один из топических анестетиков не обеспечивает адекватного обезболивания. Снижение дозы облучения до 5−10 Дж/см² уменьшает боль, но одновременно снижает терапевтическую эффективность.

Характер боли специфичен: интенсивное жжение и покалывание сохраняются до нескольких часов после сеанса, у ряда пациентов — до 2 суток. Именно болевой синдром, а не недостаточная эффективность, является главной причиной, по которой ALA-ФДТ не получила широкого распространения при бляшечном псориазе.

Хлорин е6 с 30-минутной экспозицией потенциально переносится лучше, но прямых сравнительных исследований пока не проведено.

Когда рассматривать ФДТ: место метода в алгоритме лечения

ФДТ не заменяет ни биологическую терапию, ни стандартную фототерапию. Разрыв в эффективности при бляшечном псориазе (22% vs 61−77%) слишком велик. Однако метод занимает чёткую клиническую нишу.

Торпидные локализованные формы. При резистентном ладонно-подошвенном и ногтевом псориазе, когда топические кортикостероиды и аналоги витамина D исчерпали свой потенциал, ФДТ обеспечивает результаты, сопоставимые с PUVA-терапией.

Пациенты с соматической отягощённостью. Гепатиты, цирроз, декомпенсированный диабет, тяжёлая сердечно-сосудистая патология — при этих коморбидностях метотрексат и PUVA противопоказаны. ФДТ обеспечивает локальный контроль без системной нагрузки. В российском исследовании именно эта группа пациентов продемонстрировала наибольшую пользу от метода.

О ФДТ при акне, где метод имеет более высокий уровень доказательности, читайте в обзоре на chloderm.ru.

Перспективы: наноносители меняют правила игры

Ограничения классической ФДТ — боль, недостаточное проникновение фотосенсибилизатора через гиперкератотические бляшки — стимулировали разработку систем адресной доставки.

Хемо-ФДТ: метотрексат и хлорин е6 в одной наночастице

В 2024 году опубликованы результаты испытаний полых мезопористых органосиликатных наночастиц MTX@HMN-Ce6-HA, содержащих одновременно метотрексат и хлорин е6. На мышиной модели псориаза, индуцированного имиквимодом (IMQ-модель), система показала синергетический эффект: комбинация хемотерапевтического и фотодинамического воздействия привела к резкому снижению псориазоподобного воспаления.

Параллельно разрабатываются наногели на основе хитозана и гиалуроновой кислоты для совместной доставки метотрексата и ALA. Гиалуроновая кислота в составе обеспечивает таргетирование через рецептор CD44, экспрессия которого повышена в псориатических кератиноцитах.

AIE-фотосенсибилизаторы: новый класс молекул

Фотосенсибилизаторы с эффектом агрегационно-индуцированной эмиссии (AIE) селективно накапливаются в очагах пролиферации и генерируют ROS с высокой квантовой эффективностью. Липосомальные формы классических фотосенсибилизаторов увеличивают концентрацию препарата в эпидермисе и снижают системную абсорбцию.

Все подходы на стадии доклинических исследований. Направление задано: адресная доставка и комбинированное воздействие — путь к повышению эффективности ФДТ при псориазе.

Практические выводы для дерматолога

ФДТ при псориазе — метод с ограниченной, но реальной доказательной базой. Её эффективность определяется клинической формой заболевания и правильным отбором пациентов.

Данные метаанализа Almutawa (2015) — 22% PASI 75 при бляшечном псориазе — закрывают вопрос о ФДТ как терапии первой линии. Однако при ладонно-подошвенных формах результаты сопоставимы с PUVA и метотрексатом, а у пациентов с тяжёлой коморбидностью ФДТ остаётся одним из немногих доступных методов.

Хлорин е6 с 30-минутной экспозицией и облучением при 660 нм предлагает более удобный протокол по сравнению с 4-часовой ALA-ФДТ. Фталоцианины (675 нм) продемонстрировали ремиссию у 70−76% пациентов в контролируемом исследовании на 170 пациентах — данные, заслуживающие внимания.

Наноносители и AIE-фотосенсибилизаторы пока остаются перспективой, но направление комбинированной хемо-ФДТ может принципиально изменить позиционирование метода в ближайшее десятилетие.

Часто задаваемые вопросы

Эффективна ли ФДТ при распространённом бляшечном псориазе? По данным метаанализа 23 исследований (Almutawa, 2015), пулированная эффективность ФДТ по критерию PASI 75 составляет 22% — втрое ниже PUVA (77%) и вдвое ниже NB-UVB (61%). При обширных высыпаниях ФДТ не является методом выбора.

При каких формах псориаза ФДТ наиболее эффективна? При ладонно-подошвенном псориазе и пустулёзе результаты ФДТ сопоставимы с 10−15 сеансами PUVA или 4 курсами метотрексата. При ногтевом псориазе ФДТ не уступает PDL по снижению индекса NAPSI.

Чем хлорин Е6 отличается от ALA как фотосенсибилизатор при псориазе? Хлорин е6 поглощает свет при 660 нм (ALA — при 630 нм), что обеспечивает более глубокое проникновение. Экспозиция составляет 30 минут против 3−4 часов у ALA. Курс — 6−8 сеансов дважды в неделю, клинический эффект проявляется после 1−2 процедур.

Насколько болезненна ФДТ при псориазе? Боль при ALA-ФДТ испытывают более 80% пациентов, свыше 50% оценивают её как сильную. Топические анестетики (лидокаин, EMLA, капсаицин) неэффективны. Болевой синдром — главная причина, по которой ALA-ФДТ не получила широкого распространения при бляшечном псориазе.

Можно ли назначать ФДТ пациентам с сопутствующими заболеваниями печени? Да. ФДТ оказывает только локальное воздействие без системной токсичности. В российском исследовании (39 пациентов) именно группа с соматической отягощённостью (гепатиты, гепатозы, сахарный диабет) продемонстрировала наибольшую клиническую пользу от метода.

Какие наноносители разрабатываются для ФДТ псориаза? Наиболее перспективны мезопористые органосиликатные наночастицы MTX@HMN-Ce6-HA (метотрексат + хлорин е6), наногели на основе хитозана и гиалуроновой кислоты, AIE-фотосенсибилизаторы. Все находятся на стадии доклинических испытаний.

Есть ли стандартизированный протокол ФДТ для псориаза? Международных стандартизированных протоколов ФДТ конкретно для псориаза не существует. Параметры варьируют между исследованиями: ALA 10−20% с экспозицией 3−6 часов и флюенсом 37−75 Дж/см² при 630 нм, хлорин е6 0,5% с экспозицией 30 минут при 660 нм, фталоцианины 0,2−1% с экспозицией 1 час при 675 нм.